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Diabete mellito, fattori di rischio e interazioni con altre patologie

Chemical Reviews pubblica un articolo di cui è corresponding author il prof. Carmelo La Rosa del Dsc
26 Maggio 2022

La rivista scientifica Chemical Reviews (impact factor di 66.6) ha recentemente pubblicato un articolo dal titolo “Proteostasis of Islet Amyloid Polypeptide: A Molecular Perspective of Risk Factors and Protective Strategies for Type II Diabetes” di cui è corresponding author il prof. Carmelo La Rosa, docente di Chimica fisica al dipartimento di Scienze chimiche, insieme con il prof. Ayyalusamy Ramamoorthy.

Nell’articolo viene trattato il diabete dal punto di vista fisiologico, passando per la biofisica fino agli attuali farmaci utilizzati per il controllo del glucosio nel sangue. Vengono discusse le attuali conoscenze sull'aggregazione e sulla patologia associata all'aggregazione della hIAPP e le sue interazioni con Alzheimer e Parkinson, sottolineando le opportunità terapeutiche che una dettagliata comprensione biochimica, biofisica e cellulare della sua aggregazione potrebbe svelare.

Abstract

Il diabete mellito è definito come una malattia metabolica con aumento dei livelli di glucosio nel sangue, che aumenta il rischio di sviluppare complicazioni come danni al sistema cardiovascolare, ai reni, alla vista e ai nervi. Pertanto, il diabete mellito non è una singola malattia, ma un gruppo di disturbi che hanno in comune una carenza di insulina.

Il diabete può essere suddiviso in sottogruppi, a loro volta eterogenei. Le principali forme di diabete mellito sono il diabete di tipo 1 (T1D), il diabete di tipo 2 (T2D) e il diabete gestazionale. Oltre a questi tre disturbi, esiste un gran numero di forme specifiche di diabete, alcune delle quali sono ereditarie, ad esempio a causa di mutazioni nel gene dell'insulina o del recettore dell'insulina.

Il T1D, che costituisce circa il 10% dei casi di diabete, è una malattia autoimmune che porta alla distruzione progressiva immuno-mediata delle cellule β del pancreas.

A differenza di questi tipi di diabete, il T2D costituisce oltre l'85% dei casi di diabete ed è chiaramente associato all'invecchiamento e all'obesità. È una malattia diffusa a livello globale con una prevalenza in rapido aumento. Il numero di soggetti adulti affetti da diabete nel mondo è stato stimato in 463 milioni, mentre si prevede che nel 2045 il numero salirà a 700 milioni, il 90% dei quali con T2D.

Tra le cause di questo aumento della prevalenza vi è l'obesità associata a uno stile di vita sedentario (occidentale) con un consumo eccessivo di cibo e un'attività fisica insufficiente. Il T2D ha una patogenesi complessa e non sufficientemente compresa che coinvolge sia l'insufficienza delle cellule β sia la carente sensibilità periferica del tessuto adiposo e dei muscoli all'insulina rilasciata dal pancreas, spesso chiamata insulino-resistenza.

La tendenza all'insulino-resistenza è almeno in parte ereditaria, ma l'obesità e lo stile di vita sedentario sono importanti fattori di rischio. L'insulino-resistenza è un evento precoce nello sviluppo della T2D ed è presente già in uno stadio prediabetico, il più delle volte associato all'obesità addominale. Non è ancora del tutto chiaro come l'alterata capacità delle β-cellule di produrre una quantità sufficiente di insulina porti gradualmente alla transizione dal prediabete al T2D conclamato.

Una delle caratteristiche più evidenti del diabete di tipo 2 (T2D) è la presenza di depositi amiloidi molto abbondanti di un ormone contenente 37 amino acidi, anch’esso implicato nella regolazione dei livelli di glucosio nel sangue, chiamato amilina o hIAPP (human Islet Amyloid Polypeptide). Questi depositi fibrillari sono stati trovati intorno e all’interno alle cellule β pancreatiche nelle isole di Langerhans.

A causa dell'elevata visibilità tissutale dei depositi amiloidi e della loro prevalenza nei pazienti diabetici, fino a poco tempo fa si ipotizzava che la fibrillizzazione di hIAPP giocasse un ruolo importante nello sviluppo patogenetico della malattia. Il possibile legame tra la formazione di fibrille di hIAPP e la morte delle cellule β ha ispirato numerosi studi sul meccanismo di formazione delle fibrille amiloidi da parte della hIAPP e sulle strutture degli intermedi amiloidi e delle fibrille formate da questo ormone e dai suoi frammenti.

Sebbene non sia ancora stata stabilita una relazione certa tra la struttura dei diversi aggregati di hIAPP nel pancreas e la gravità della malattia, questi studi hanno fornito spunti meccanicistici sul legame tra hIAPP e T2D. Studi recenti hanno riportato l'importanza degli intermedi oligomerici precoci, i molteplici ruoli delle loro interazioni con la membrana cellulare lipidica, il pH, l'insulina e lo zinco sul meccanismo di aggregazione dell'hIAPP.

Le sfide poste dalla natura transitoria degli oligomeri amiloidi, dalla loro eterogeneità strutturale e dalla natura complessa della loro interazione con le membrane cellulari lipidiche hanno portato allo sviluppo di un'ampia gamma di approcci biofisici e chimici per caratterizzare questo processo di aggregazione. Attualmente non è chiaro quali processi e fattori cellulari attivino la citotossicità mediata da hIAPP, ma recentemente è stato suggerito che il suo alterato turnover e l'elaborazione cellulare da parte del proteasoma e del macchinario autofagico possano contribuire in modo significativo all'accumulo tossico di hIAPP e, infine, alla morte delle cellule β.

Infine, recentemente è stato riportato che il meccanismo molecolare della morte cellulare trovato per il diabete di tipo 2 è identico a quello del morbo di Alzheimer e del morbo di Parkinson. Pertanto, gli studi incentrati sul ripristino della proteostasi dell'hIAPP rappresentano un'arena promettente per la progettazione di terapie efficaci.

Il prof. Carmelo La Rosa